殷咏梅教授：2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点

医脉通肿瘤科 2021-01-14 12:16

“2020乳腺癌北方沙龙年度进展回首”于2021年1月9日在北京顺利召开。会议时代，江苏省人民病院妇幼分院殷咏梅传授回首总结了2020年晚期乳腺癌治疗的研究进展。 [原创文章：www.tt44.com]

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殷咏梅传授

主任医师、博导

江苏省人民病院妇幼分院

（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员

HER2+乳腺癌

尚需解决的问题

赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线尺度治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线尺度治疗方案。今朝对于HER2+患者，尚需解决的问题：

1. 早期阶段已接管抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的治理

2. HER2+晚期乳腺癌脑转移（约1/2）患者若何选择全身治疗方案？

3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案？

2020 ASCO大会上，徐兵河传授团队发布了III期PHOEBE研究究竟。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和平安性。究竟显露，吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由盲法自力中心评估(BICR)的中位无进展生存期（PFS）离别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），相符显著性差别尺度（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS离别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。

一项Meta剖析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究，该研究究竟近日揭橥于《ATM》杂志。究竟显露，吡咯替尼结合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有或者改善PFS的治疗选择，这项研究也奠基了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。

约一半的HER2+转移性乳腺癌或者成长为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究，旨在评估图卡替尼或抚慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和平安性。2020年2月揭橥在《NEJM》杂志上的究竟显露，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和抚慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS离别为7.6个月和5.6个月（HR=0.54，P＜0.001），两组的中位总生存期（OS）离别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。

2020 ASCO会议上，HER2CLIMB研究发布了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨结合治疗在脑转移患者中的索求性剖析究竟。究竟显露，图卡替尼组可使脑转移患者的中枢神经系统（CNS）进展或灭亡风险降低68%，灭亡风险下降42%；图卡替尼组可使运动性脑转移患者的CNS进展或灭亡风险下降64%，灭亡风险下降51%。

基于此，本年5月，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨获FDA核准用于局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的治疗。

NALA研究是一项III期研究，旨在评估来那替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于至少接管过二线及以上治疗HER2+转移性乳腺癌的疗效和平安性。究竟于本年9月揭橥于《JCO》杂志。2020 SABCS大会上，NALA研究发布更新究竟，究竟显露，来那替尼+卡培他滨可使基线有CNS转移的HER2+转移性乳腺癌显着获益。脑转移患者中，来那替尼组和拉帕替尼组的中位PFS离别为12.4个月和8.3个月。

吡咯替尼相关两项研究

2020 ESMO大会上，中国研究者发布了一项单臂、前瞻性、开放性II期临床研究，旨在评估吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2+晚期乳腺癌脑转移患者的疗效和平安性。研究纳入50例脑转移患者，究竟显露，吡咯替尼+卡培他滨在CNS患者中的客观缓解率（ORR）为76.9%，疾病掌握率（DCR）达到96.2%。

本年ESMO ASIA大会上，殷咏梅传授团队发布了一项研究，该研究旨在评估吡咯替尼在经拉帕替尼治疗失败的HER2+晚期乳腺癌的疗效。究竟显露，接管吡咯替尼治疗患者的中位PFS为8.0个月，ORR为17.1%；脑转移患者的中位PFS为7.1个月，ORR达到42.9%。对于既往拉帕替尼治疗获益达6个月以上的患者，吡咯替尼能带来显著的生存获益。

DS-8201在II期DESTINY-Breast01研究中显露出惊艳究竟，2019 SABCS大会上发布的究竟显露，在既往经多线治疗（含曲妥珠单抗和T-DM1方案）后的HER2+晚期乳腺癌患者中，接管DS-8201治疗的ORR达到60.9%，中位PFS为16.4个月。时隔一年，2020年SABCS上，DESTINY- Breast01研究再次更新，中位随访20.5个月时，接管DS-8201患者的中位PFS耽误到19.4个月，中位持续缓解时间（DOR）达到20.8个月，中位OS为24.6个月，12个月和18个月OS率为85%和74%，平安性究竟与既往报道一致。

DS-8201的后续研究进展值得存眷：

DESTINY-Breast02旨在评估DS-8201对比曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨治疗HER2+弗成切除或转移性乳腺癌患者的疗效和平安性。

DESTINY-Breast03研究旨在评估DS8201对比T-DM1用于HER2+弗成切除或转移性乳腺癌患者二线治疗的疗效和平安性。

DESTINY-Breast04研究旨在评估DS-8201对比PCT用于HER2低表达弗成切除或转移性乳腺癌患者的疗效和平安性。

ADC类药物研发的中国声音

针对HER2低表达的RC48-ADC已进入III期研究临床，针对HER2+过表达的小分子药物LCB14-0110、SHR-A1811正在进行I期研究，针对HER2+过表达的ARX788和TAA013今朝正在开展多中心III期临床研究。

此外，2020年离别有两款国产曲妥珠单抗雷同物获批上市，曲妥珠单抗（汉曲优）于2020年7月29日获EMA核准上市；8月14日，该药物获得CDE核准于国内上市。汉曲优是中国首个上市且中欧双批的国产曲妥珠单抗。历经18年研发，三生国健伊尼妥单抗于6月19日获CDE核准于国内上市，用于HER2+转移性乳腺癌的治疗。

抗HER2抗体中国原研药物研发——双特异性抗体

针对HER2+乳腺癌的ZW25、和针对HER2+实体瘤的KN026双特异性抗体今朝也正在研发中。基于既往研究margetuximab（抗HER2 Fc优化单抗）于2020年被FDA授予孤儿药资格，用于HER2+乳腺癌的二线治疗及后线治疗。

小结：HER2+乳腺癌

TKI药物在晚期乳腺癌中显露出生存获益，尤其在脑转移患者中。PHOEBE研究证实了吡咯替尼结合卡培他滨在二线治疗中的优势，已成为中国HER2+晚期乳腺癌二线治疗的首选。

ADC类药物DS-8201在晚期患者的后线治疗中显露出更优的疾病掌握率和生存获益，其在早期乳腺癌和HER2低表达患者中的究竟值得等候。

抗HER2双特异性抗体初露锋芒，国内原研双特异性抗体和ADC类药物研发进展不慢于欧美，等候更多国内原研药物的研究究竟。

HR+乳腺癌

靶向药物研发和应用络续改善HR+晚期乳腺癌患者的生存。多种靶向药物包罗CDK4/6按捺剂、HDAC按捺剂西达本胺和PI3K按捺剂（针对PIK3CA突变），络续雄厚着HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗选择。此外，国产CDK4/6按捺剂SHR6390估计国内将于2021年获批。

2020 ESMO大会发布的II期FLIPPER研究究竟。FLIPPER研究纳入绝经后初诊HR+/HER2-转移性乳腺癌或完成≥5年辅助内排泄治疗后复发 > 12个月的患者，索求了哌柏西利+氟维司群用于内排泄敏感转移性乳腺癌一线治疗的疗效和平安性。究竟显露，与氟维司群+抚慰剂比拟，氟维司群+哌柏西利一线治疗显著提高了HR+/HER2-内排泄敏感晚期乳腺癌患者的1年PFS率，同时也改善了中位PFS和ORR。

既往CDK4/6按捺剂的III期研究汇总

今朝针对CDK4/6按捺剂治疗仍存在的问题

1. 最佳同伴？

PARSIFAL研究显露，CDK4/6按捺剂结合氟维司群或结合芬芳化酶按捺剂疗效相当。FLIPPER研究为一线应用CDK4/6按捺剂+氟维司群供应了证据。此外，内排泄治疗的选择取决于既往治疗、药物可及性以及后续治疗选择。

2. 幻想的用药时机？一线治疗or二线治疗？

研究显露，内排泄治疗的绝对获益在一线治疗示意更优。ABC5指南指出，部门疾病肩负较轻、进展速度慢、恶性水平低的患者一线治疗适合选择内排泄单药治疗。诱导化疗后用CDK4/6按捺剂+内排泄治疗今朝没有高级别循证依据，诱导化疗后维持治疗介绍内排泄单药治疗。

相关研究进展

2020年SABCS大会上，E2112研究究竟显露，依西美坦结合Entinostat（HDAC按捺剂）未能改善芬芳化酶按捺剂耐药晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。依西美坦结合Entinostat、依西美坦结合抚慰剂的中位PFS离别为3.3个月和3.1个月，中位OS离别为23.4个月和21.7个月。研究获得阴性究竟的原因值得进一步思虑。

SOLAR-1是一项随机双盲、抚慰剂对照的III期研究，旨在评估Alpelisib或抚慰剂+氟维司群用于PIK3CA突变男性和绝经后HR+/HER2-晚期女性乳腺癌的疗效和平安性。2020 SABCS大会上发布的究竟显露，Alpelisib+氟维司群和抚慰剂+氟维司群组中位PFS离别为11个月和5.7个月（HR=0.65），Alpelisib+氟维司群耽误了患者OS 7.9个月，但未达到预设阈值（P≤0.0161）。

BYLieve研究是一项正在进行的多中心、开放标签、3队列非对照II期临床研究，是首个评估Alpelisib +内排泄治疗（氟维司群或来曲唑）用于既往治疗（包罗CDK4/6按捺剂）进展后PIK3CA突变、HR+/HER2-患者疗效的临床研究。研究分为三个队列，队列A：既往接管CDK4/6按捺剂+芬芳化酶按捺剂；队列B：既往接管CDK4/6按捺剂+氟维司群；队列C：既往接管化疗或内排泄治疗。究竟显露，中位随访15.0个月时，队列A达到首要终点，6个月时，50.4%患者存活且无疾病进展，中位PFS为7.3个月。

小结：HR+乳腺癌

FLIPPER研究究竟表明，在内排泄治疗敏感的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗中，氟维司群+哌柏西利优于氟维司群+抚慰剂。

E2112研究：依西美坦结合Entinostat未能改善芬芳化酶按捺剂耐药后晚期HR+/HER2-患者的生存，药效学剖析确认了Entinostat治疗患者的靶点按捺，相关剖析和患者申报预后剖析正在剖析中。

BYLieve研究：究竟支撑后CDK按捺剂时代使用alaelisib+内排泄治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，且该研究究竟进一步确认了SOLAR-1研究的数据。

三阴性乳腺癌

IMpassion130研究旨在评估阿替利珠单抗或抚慰剂+白卵白紫杉醇用于三阴性乳腺癌一线治疗的疗效和平安性，具有里程碑式意义，使三阴性乳腺癌进入了免疫治疗的新时代。

2020 ESMO大会上，IMpassion130研究发布了最终OS究竟。究竟显露，中位随访时间18.8个月时，阿替利珠单抗和抚慰剂组的中位OS离别为21个月和18.7个月（P=0.077），3年OS率离别为28%和25%。PD-L1+亚组中，阿替利珠单抗组和抚慰剂组的中位OS离别为25.4个月和17.9个月（HR=0.67）。

2020 ESMO大会上，III期IMpassion131研究究竟显露，与紫杉醇+抚慰剂组比拟，紫杉醇+阿替利珠单抗未能显著改善PD-L1+转移性三阴性乳腺癌患者的PFS和OS。

KEYNOTE-355研究中期剖析显露，帕博利珠单抗+化疗对比零丁化疗可显著改善PD-L1 CPS≥10初治弗成切除或转移性三阴性乳腺癌患者的PFS（HR=0.65，P=0.0012）。2020 SABCS大会上，KEYNOTE-355研究发布最新究竟，PD-L1 CPS≥10亚组中，结合组和化疗组的中位PFS离别为9.7个月和5.6个月；PD-L1 CPS≥1亚组中，结合组和化疗组的中位PFS离别为7.6个月和5.6个月；总人群中，两组的中位PFS为7.5个月和5.6个月。该研究为免疫治疗可用于三阴性乳腺癌的一线治疗再添新证。

此外，刘强传授团队的一项研究显露，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一连治疗组的ORR达到43.4%，DCR为63.3%，可评估患者的ORR达到46.4%。中位PFS达到3.7个月，1年OS率达42.2%。国产免疫搜检点按捺剂+阿帕替尼也破局晚期三阴性乳腺癌。等候III期研究在三阴性乳腺癌中能取得更多的究竟。

SG(TRODELVY™)是一种新型ADC类药物，由抗Trop-2抗体经由奇特可水解保持物与伊立替康的活性代谢产品SN-38（经由保持物许可SN-38在细胞内和肿瘤微情况中释放）偶联构成。2020 ESMO大会上发布的III期ASCENT研究究竟显露，与TPC单药（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）(n = 233)比拟，SG(n = 235)显著改善了中位PFS，两组的中位PFS离别为5.6个月和1.7个月（HR=0.41；P < 0.0001）。中位OS也获得显著改善，两组的中位OS离别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48；P < 0.0001）。

II期LOTUS研究和II期PAKT研究显露，AKT按捺剂ipatasertib+紫杉醇和capivasertib+紫杉醇在PIK3CA/AKT/PTEN突变三阴性乳腺癌中显露出生存获益。但遗憾的是，2020 SABCS大会上，III期TPAT Tunity130研究显露，泛AKT按捺剂+紫杉醇未能显著耽误PIK3CA/AKT/PTEN突变患者PFS。

2020 ASCO大会上，中国粹者牵头的SYSUCC-001研究究竟发布，究竟显露，卡培他滨节奏维持化疗1年可显著改善可手术三阴性乳腺癌患者的无疾病生存期（DFS），卡培他滨组和视察组的5年DFS率离别为83%和73%（HR=0.63）。

艾立布林既往一样用于紫杉类或蒽环类药物失败后的治疗，2020 ASCO大会上，RU011201I究竟显露，中位随访时间33.8个月时，艾立布林与紫杉醇单药一线/二线治疗HER2-转移性乳腺癌患者的疗效相当，艾立布林在发病时间、持续时间和对平常生活影响方面的数据更具优势，平安性更好。

小结：三阴性乳腺癌

宋尔卫传授和江泽飞传授牵头的卡瑞利珠单抗结合阿帕尼的II期研究为晚期三阴性乳腺癌带来新的进展，等候后续III期研究的究竟。

KEYNOTE-355研究究竟表明，与纯真化疗比拟，帕博利珠单抗结合化疗一线治疗PD-L1+(CPS≥10)可显著改善三阴性乳腺癌的PFS。

IMpassion131研究未达到首要终点，紧杉醇+阿替利珠单抗未显著改善PD-L1+转移性三阴性乳腺癌的PFS，究竟与 IMpassionl30(阿替利珠单抗+白卵白紫杉醇)中视察到的获益纷歧致，原因还需要进一步索求。

ASCENT研究是首个验证靶向Trop-2的ADC药物SG用于经治转移性三阴性乳腺癌的III期临床研究，研究证实SG对比尺度单药化疗能为患者带来显着获益。

在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中， IPATunityl30 队列 A中，AKT按捺剂结合紫杉醇没有显著改善PFS，AKT制剂在三阴性乳腺癌中的疗效尚需索求。

SYSUCC-001研究显露了卡培他滨节奏维持治疗1年可显著改善可手木三阴性乳腺癌患者的DFS，疗效和耐受性精巧。

RU011201I研究结表明,艾立布林与紫杉醇单药一线/二线治疗HR2-患者的疗效相当，为患者供应了更多的选择。

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