创新药企业加速布局CDK4/6靶点抑制剂

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中国国度药监局药品审-评中心(CDE)数据显露,2020年11月第二周新增41项临床试验申请经由“暗示许可”,涉及10款抗癌范畴的在研新药,个中包罗两款CDK4/6按捺剂,离别是来自恒瑞医药的SHR6390片和必贝特医药的BEBT-209胶囊。
恒瑞SHR6390结合氟维司群二线治疗-激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体阴性(HER2-),即HR+/HER2-的晚期乳腺癌疗法在2019年已经进入多中心III期临床研究。恒瑞医药已经挂号了10项关于SHR6390的临床研究,针对适应症包罗乳腺癌、黑色素瘤和晚期实体瘤。SHR6390本次获得临床试验暗示许可针对的适应症为:结合内排泄治疗用于HR+/HER2-的早期或局部晚期乳腺癌的辅助治疗。

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必贝特医药BEBT-209是一款选择性CDK4/6按捺剂,经由增加化合物最大接收和适当削减半衰期有或者增加药效。此外,经由降低CDK6按捺活性和提高CDK4的选择活性,削减CDK4/6按捺剂血液系统和免疫按捺毒性,或者使BEBT-209加倍平安有效。BEBT-209本次获批临床研究的适应症为:结合氟维司群治疗既往接管内排泄治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
11月18日,中国国度药监局药批评审中心(CDE)公示,由先声药业和G1 Therapeutics结合申报的1类新药注-射用Trilaciclib临床试验申请获得受理,这是一款“First-in-class”的CDK4/6按捺剂,针对小细胞肺癌(SCLC)适应症获FDA授权的优先审评资格和冲破性疗法认定,针对三阴性乳腺癌和结肠癌的临床研究也正在进行。值得一提的是,针对小细胞肺癌(SCLC)的临床研究发现,Trilaciclib经由短暂的G1期阻滞,能够缓解化疗造成的骨髓按捺,珍爱造血干/祖细胞及免疫系统,是以能够纳入多种化疗方案。早在本年8月,先声药业以1.7亿美元获得了Trilaciclib在大中华区域所有适应症的斥地和贸易化权益。此外,G1 Therapeutics公司还有另一款口服型CDK4/6按捺剂lerociclib正在开展针对表皮生长因子受体(EGFR)突变型的非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究。
在国内乳腺癌立异药市场,由恒瑞领跑,越来越多的中国立异药企业到场到CDK4/6这一热点靶点的竞争之中。
图表1:CDK-Rb-E2F通路调控细胞周期

起原:公开资料, 中康财富资源研究中心
细胞周期卵白依靠性激酶4和6(CDK4/6)是细胞进行盘据增殖的要害调控因子。CDK4/6经由和细胞周期卵白D(Cyclin D)互相连系成为复合体,对视网膜母细胞瘤卵白(Rb)进行磷酸化,从而释放出转录因子E2F。E2F经由与其二聚化卵白DP连系形成复合体,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞从细胞周时代期的DNA合成前期(G1)进入到DNA复制期(S1期)。细胞内的p16,p21和p27卵白能够按捺CDK家眷卵白的活性,而在雌激素受体阳性ER+乳腺癌患者中,ER旌旗通路粗俗的CDK4/6过度活化。临床研究发现,CDK4/6和雌激素受体ER旌旗双重按捺剂,能够有效阻滞此类乳腺癌细胞的过度增殖。此外,Rb卵白是主要的肿瘤按捺因子,在多种细胞中经由按捺E2F的活性阻滞细胞周期,其突变或缺失也经常显现在多种肿瘤中。
今朝,全球乳腺癌药物市场约200亿美元,展望到2025年复合增进率约11%,将扩大到384亿美元。当前乳腺癌治疗药物市场由赫赛汀(曲妥珠单抗)领跑,首要针对HER2+乳腺癌患者,2018年发卖额高达71亿美元,紧随厥后的是CDK4/6按捺剂哌柏西利(Palbociclib,商品名Ibrance/爱博新)、帕妥珠单抗、紫杉醇和mTOR按捺剂依维莫司。因为HR+/HER2-是最常见的乳腺癌分子亚型,占到悉数乳腺癌患者的60%以上,是以针对CDK4/6靶点的按捺剂从2015年获批上市便受到各个跨国制药巨头的存眷。凭据Grand View Research申报展望,CDK4/6按捺剂在2020年发卖额估计跨越40亿美元,其市场增速远弘远于HER2靶向药物,将来美国乳腺癌药物市场将由CDK4/6和HER2靶向药物主导。
图表2. 美国乳腺癌药物市场增速展望

起原:Grand view research, 中康财富资源研究中心
当前全球共有三款CDK4/6按捺剂获批上市,离别是辉瑞的哌柏西利(Palbociclib)、诺华的瑞波西利(Ribociclib,商品名Kisqali)和礼来的阿贝西利(Abemaciclib,商品名Verzenio)。辉瑞的哌柏西利作为第一个CDK4/6按捺剂于2015年上市,第一年就拿到了7.23亿美元的成就,并在之后连结较高增进率。2017年诺华的瑞波西利和礼来的阿贝西利上市,二者市场份额敏捷增加。跟着适应症的扩展,将来有望形成鼎足之势之势。
这三款药物均适用于HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌的绝经期患者,一线治疗需要结合芬芳化酶按捺剂(AI)如阿那曲唑和来曲唑,二线治疗需要结合雌激素受体拮抗剂氟维司群(Fulvestrant)。临床研究数据显露,无论是一线或二线、绝经前或绝经后,三款CDK4/6按捺剂均可显著提高客观有效率、耽误患者的无进展生存期(PFS)。在一线治疗中,三款CDK4/6按捺剂均可耽误无进展生存期(PFS) 10个月以上。在内排泄治疗后进展的二线治疗中,氟维司群与CDK4/6按捺剂联用的疗效风险比均在0.5~0.6之间,即降低约40%~50%的疾病进展风险。以阿贝西利的MONARCH 3的含抚慰剂对照的随机双盲临床III期试验为例,接管阿贝西利和芬芳酶按捺剂组成的组合疗法的晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)达到28.2个月,显著高于抚慰剂与芬芳酶按捺剂的组合(14.8个月)。在肿瘤巨细能够测量的患者中,接管阿贝西利和芬芳酶按捺剂组合治疗的患者客观缓解率(ORR)达到55.4%。个中52.1%的患者为部门缓解,而3.4%的患者为完全缓解。而接管抚慰剂和芬芳酶按捺剂组合治疗的患者ORR为40.2%,并且患者都为部门缓解。
图表3. 三款CDK4/6按捺剂的临床研究究竟

起原:2018 ASCO, 中康财富资源研究中心
在CDK4/6按捺剂的研发和专利申请高潮中,也显现了来自诸如上海药物研究所、中国药科大学、南开大学等学术研究机构的中国粹者的身影。近日,南开大学药学院杨诚传授团队经由将泊马度胺和瑞柏西利衍生物保持起来,设计合成了能同时降解癌细胞中CDK2/4/6的PROTAC分子。该化合物将CDK4/6按捺剂口服生物行使度从不到1%提拔到了68%,也是今朝文献报道的生物行使度最好的PROTAC分子。并且此按捺剂除了降解CDK4/6卵白,还能够降解CDK2卵白,从而按捺了潜在的耐药CDK2-CyclinE通路。固然口服生物行使度达到68%,但其降解卵白的效率并不高,动物试验中口服200mg/kg,肿瘤按捺率仅有60%,这或者是因为化合物较大,存在从血液进入肿瘤组织的分布问题。总之,该研究将CDK4/6靶点和近年来敏捷成长的PROTAC手艺相连系,设计出同时降解CKD2/4/6的PROTAC分子,为提高CDK4/6按捺剂口服生物行使度供应了一种可行方式。
图表4. 中国科学家的Fast follow

起原:First orally bioavailable prodrug of proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrades cyclin-dependent kinases 2/4/6 in vivoYang et al;中康财富资源研究中心
结语
今朝,针对CDK4/6靶向治疗的研究和临床应用已经取得了很猛进展,各立异药企业也在积极结构并拓展CDK4/6按捺剂在其他亚型乳腺癌以及非小细胞肺癌中的感化,相信在不远的未来有望看到CDK4/6按捺剂被更普遍的应用,造福更多的肿瘤患者。

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