张萍传授、李锟博士专访:中国先本性长QT综合征的遗传和临床特征|ACC 2019

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本地时间3月16日,第68届美国心脏病学会科学年会(ACC 2019)在新奥尔良Ernest N. Morial会议中心揭幕。清华大学从属北京清华长庚病院张萍传授团队的一项单中心回首性研究深入总结了中国先本性长QT综合征(LQTS)患者的遗传和临床特征,被选为本次ACC年会的最佳壁报,此前还获得了2018年ACC亚洲海报优胜奖(poster winner)。医脉通在本次大会上对张萍传授和研究第一作者李锟博士进行了专访。 [本文来自:www.tt44.com]


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清华大学从属北京清华长庚病院张萍传授、李锟博士


医脉通:

张传授,您好!请您介绍一下这项研究的配景、设计和研究究竟?


张 萍

传授

我们此次作为单中心报道了中国人长QT综合征的基因型和临床表型的剖析,这项工作历时接近11年,固然看起来是一项回首性研究,然则我们在11年前启动这项工作的时候就进行了严厉的临床资料采集的设计,同时在接近11年的研究中对数据库患者的基因型检测上也履历了从纯真的已知基因检测到现有前提下进行的全外显子测序的过程。在累积到必然的样本量、基于我们如今所达到的基因学研究的深度之后,我们才对这部门工作进行了总结和剖析。此次总结和剖析,也是我们从事遗传性心律失常工作长达15年的过程中、在熟悉到必然水平之后才起头做的。


遗传性心律失常中的代表性心律失常就是长QT综合征。长QT综合征的表型和遗传学剖析是一个非常主要的问题。在临床中,近年来有一个误区,认为纯真的基因学检测就能进行疾病切实立性诊断;实际上不是如许的,基因型和表型之间存在着复杂的关系,包罗基因突变,固然它引起了长QT综合征,但它还或者会引起癫痫以及其他神经肌肉系统的改变。是以,基于对这些问题的络续熟悉,我们才做了如许的表型和基因型的剖析。


如许的剖析在曩昔我们国内也有一些单中心、小样本的报道,然则从我们此次的工作中,人人能够看到:


第一,我们对LQTS的致病诱因作了非常具体的评测。


第二,在基因型剖析中,因为我们的基因检测和判其余能力跟着指南的络续完美也在提高,所以我们能够看到,这组长QT综合征与以往的分型是不完全一般的。固然也看到是LQT 2型占多数,然则我们发现,有相当比例的是多基因突变,这是其一。其二,我们的工作给人人带来了关于基因型和临床治疗之间的关系的信息,显露β受体阻滞剂在绝大多数LQTS中是有效的,稀奇是在中国最常用的美托洛尔和普萘洛尔。在指南中美托洛尔的地位并不是很高,然则我们的实践验证,在很好的调整剂量,稀奇是在活动试验指导下进行剂量调整,美托洛尔同样会让患者获益。


我们盼望,将来与一些大的国际中心来配合评价,而不是仅仅地看现有指南就限制了我们所有的思路。我们方才列入了一个晕厥的会议,个中一位专家也是如许认为的,我们不克仅仅受到指南的单一的限制,有些策略必然要凭据临床特点、区域民族特色来进行索求。


医脉通:

β受体阻滞剂是治疗长QT综合征的有效药物,但在LQT 3型的患者中,β受体阻滞剂治疗失败的病例时有报道。李博士,您若何评价这类药物在LQT 3型患者中的应用?


李 锟

博士

凭据指南,今朝β受体阻滞剂是长QT综合征的首要治疗药物,在我们的研究中也得出了沟通的究竟,β受体阻滞剂可以显著地降低患者心脏事件的发生率。


对于3型患者,我们知道它的发病特点和1型、2型是纷歧样的。例如,1型首要在活动的时候发生,存在交感谢活感化;2型或者在声音刺激或许情绪感动时发生;3型首要在静息状况以及睡眠时发生,与心动过缓是相关的,其迟缓性心律失常的发生率对照高。那么,平日来讲,因为β受体阻滞剂可以降低心率,是以在3型LQTS患者中的使用存在必然的争议。2016年揭橥的一项研究申报显露,β受体阻滞剂在女性3型LQTS患者中能够带来必然的益处,然则对于男性3型LQTS患者其益处并不是十分确定。


在我们的研究中,β受体阻滞剂同样能够降低3型LQTS患者的事件发生率,然则样本量对照小,这方面的研究我们还会持续进行。


医脉通:

张传授,您认为在本次ACC年会上有哪些值得存眷和进修的内容?


张 萍

传授

此次ACC年会和以往不太一般,本年揭幕式后的第一项试验并没有报道大型的冠状动脉、高血压或许高脂血症治疗相关的究竟,却优先报道了基于i watch进行心电监测的研究究竟(Apple心脏研究),这也明示了将来在整个医学范畴包罗心血管范畴,大数据采集对疾病检出以及指导治疗已经变得越来越主要,这是我们此次参会的一个存眷点。


另一个存眷点是上一届全球大型心血管国际会议,包罗ACC、ESC等,遗留的待解决的一些心血管问题。例如,在心脏瓣膜病和肺动脉栓塞患者中新型口服抗凝药的应用。在成熟的新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤中已经被确立性应用的前提下,还有一些空白之处,需要人人更深入地去认识。此次ACC年会应该可以给人人带来相关的概念。


除此之外,生活体式改善和危险身分治理也是此次ACC年会的一个存眷点。究竟若何对待胆固醇规划、若何降低胆固醇水平、若何治理、新型胆固醇治疗药物的问世,也是临床大夫存眷的内容。


附:研究简介


中国先本性长QT综合征的基因型和临床表型:一项中国人单中心研究


分歧人群的临床特征和基因突变或者存在差别,但此前尚未在中国人群中进行研究。这是一项回首性剖析,描述了先本性长QT综合征(LQTS)患者的临床特征,这些患者的血液样本在2006-2018年时代被送去进行基因分型。全外显子组测序和Sangers测序用于判定LQTS相关的遗传变异。


在87名介入者(60个家庭)中,63%是女性,平均QTc为525±77.48 ms。61例(70%)患者发生心脏事件,首发症状的平均岁数为18±1.86岁。


74名患者具有单一致病性和或者的致病性遗传变异(13人有KCNQ1,45人有KCNH2,6人有SCN5A,3人有KCNJ2,1人有KCNE1,4人有AKAP9,2人有KCNJ5),14名患者有多个LQTS相关突变(LQTM)。


共确认了63种遗传变异,包罗25种新的LQTS相关突变。LQT1患者的大部门事件发生于活动或压力时代(99%)。LQT2发生症状的情形包罗:情绪压力(23%),噪音(19%),醒悟(16%),委靡(16%),排尿(6%),发烧(3%),饥饿(3%),姿势转变(10%),月经(9%),产后(4.5%)。LQT3患者在歇息(60%)、睡眠(40%)或发烧(20%)时显现症状。LQTM患者的无心脏事件生存率最低(p = 0.007)。


治疗方面,36例(41%)患者未进行积极治疗,51例(59%)使用β受体阻滞剂,个中15例(17%)结合ICD,2例(2%)安装了起搏器,8例(9%)接管了左心交感神经去神经术。中位随访7.14±3.12年,治疗后年心脏事件负荷较治疗前显着下降(1.29±1.83 vs 0.16±0.36,p<0.0001)。


LQT2是中国患者中最常见的亚型,LQTM为第二位。LQTS患者的致命性心律失常倾向于在特定情形下、以基因特异性体式发生。LQTS患者的危险身分和终局因基因型而异。


研究摘要


1108-075 / 075 - Genotype and Clinical Characteristics of Congenital Long Qt Syndrome in China: A Chinese Single Center Study


Authors: Kun Li, Yang Jing, Yuanwei Liu, He Rong, Xue Yajun, She Fei, Liu Fang, Miao Guobin, Lv Tingting, Qiao Yu, Sun Shenjie, Li Siyuan, Zhou Jie, Li Ling, Zhang Ping, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Beijing, People's Republic of China


Background: The clinical characteristics and genetic mutations may be variable among different population groups and they have not yet been studied in Chinese population.


Methods: Clinical characteristics were retrospectively reviewed from patients with congenital long QT syndrome whose blood samples were sent for genotyping during 2006-2018. Whole exome sequencing and Sangers sequencing were used to identify LQTS-related genetic variants.


Results: Of the 87 subjects (60 families), 63% were female, mean QTc was 525±77.48 ms. Cardiac events occurred in 61(70%) patients, and the average age when the first symptoms occurred was 18±1.86 years. Seventy-four patients had single pathogenic and likely pathogenic genetic variants (KCNQ1 in 13, KCNH2 in 45, SCN5A in 6, KCNJ2 in 3, KCNE1 in 1, AKAP9 in 4 and KCNJ5 in 2) and 14 patients had multiple LQTS-related mutations(LQTM). Totally 63 genetic variants were confirmed, including 25 novel LQTS-related mutations. LQT1 patients experienced the majority of their events (99%) during exercise or stress. LQT2 patients developed symptoms under diverse conditions, including emotional stress(23%), noise(19%),arousal(16%), fatigue(16%), urination(6%), fever(3%), hunger(3%), posture change(10%), Menstruation (9%), postpartum(4.5%). LQT3 patients developed symptoms at rest(60%), during sleep(40%) or fever(20%). Cardiac event free survival was lowest in patients with LQTM(p=0.007). Treatment strategies included no active therapy in 36 (41%) patients and beta-blockers in 51 (59%) patients, including 15 (17%) patients combined with implantable cardioverter-defibrillators, 2 (2%) patients combined with pacemaker, 8(9%) patients combined with left cardiac sympathetic denervation. Over a median follow-up of 7.14±3.12 years, the annual cardiac event burden after treatment decreased significantly compared before treatment (1.29±1.83 vs 0.16±0.36,p<0.0001).


Conclusion: LQT2 was the most common subtype in Chinese patients and LQTM was the second most. life-threatening arrhythmias in LQTS patients tended to occur under specific circumstances in a gene-specific manner. Risk factors and outcomes in LQTS patients varied by genotype.


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