自研or引进,国内干眼症药物市场战火已燃!

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文丨April Chen

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当立异药的斥地仍以抗肿瘤药为主时,干眼症新药斥地的战火也已燃起。近段时间,康哲药业、恒瑞医药、弘远医药从国外引进新药,将开启干眼症药物治疗市场结构。


仍被轻忽的干眼病


干眼病(Dry Eye Disease, DED),一个涉及多身分的眼科疾病,平日是因为泪膜动态均衡损失而导致泪膜不不乱,高渗性,眼表炎症甚至伤害。泪膜首要由水、黏卵白和脂质构成,当泪液削减且眼睛上皮外观变得不亲水时,就会显现干眼症状,如眼部刺激感、视线恍惚、刺痛等,重则或者会导致永远性失明。


干眼病首要分为两种类型:


一是泪液缺乏型干眼,即泪液排泄削减而正常蒸发,凭据是否显现Sjögren干燥综合征而具体分为干燥型或非干燥型,后者人群居多;


二是蒸发型干眼,即泪液排泄正常而蒸发过多,首要由睑板腺功能非常(MGD)引起,占80%以上的干眼症人群;



图1 泪液缺乏型和蒸发型干眼病


无论泪液缺乏照样干燥型,都邑触发眼外观炎症级联回响和伤害,若不治疗,将会进入干眼症的不良轮回。全球分歧区域干眼症的染病率为5-34%,在欠蓬勃区域较高,中国今朝没有具体的数据,预估染病率或者达到17%。因为老龄化加剧、风沙和烟雾情况转变、长时间使用电脑、隐形眼镜使用等身分的影响,染病率或者会逐年增进。国内干眼症患者就诊率较低,而且可用的治疗方案有限,常用的治疗方案为人工泪液和糖皮质激素,对于中重度干眼症,也是用这些方式提高剂量,结果欠安。


从人工泪液到抗炎机制的鼓起


“若是一小我的眼睛受干燥影响,则应擦拭洋葱,在啤酒中加洋葱,并在眼睛上涂油。您能够使一只黄色的青蛙脱毛,在凝乳中夹杂半乳糖,然后涂在他的眼睛上。” —巴比伦眼科医师的处方


人类治疗干眼症的汗青已经有3000多年,此刻人工泪液依然是轻度干眼症的首要治疗方式。


干眼症在染病初期常为轻度,首要治疗方式是OTC人工泪液,多年以来分歧的生厂商,包罗Alcon/诺华、博士伦、参天等都在经由优化剂型、成分来推出下一代产物。


1990年月初,人工泪液成长敏捷,将聚乙二醇、聚丙醇、甘油、透亮质酸等作为活性成分到场人工泪液中,增加了粘度,使得其在眼睛里保留的时间更长,降生了一些明星产物,例如Alcon的Systane®系列产物,为诺华进献跨越3亿美元的年发卖额。透亮质酸纳是第三代人工泪液,其高度集中在玻璃体和房水中,比拟之前的产物更能增加泪液不乱性,角膜上皮起珍爱感化,是以削减了好多轻度干眼症状,成为最首要治疗方式。多数人工泪液在泪膜停留时间仍不敷长,天天需要滴5-6次,今朝市场上也有几款产物将脂质乳剂引入人工泪液组分,包罗博士伦的Soothe XP®等。


当干眼症被轻忽而恶化为中重度时,需要靶向病因的药物,而研究得最早也最成功的就是抗炎类药物。


Restasis®是第一个核准用于中重度干眼病的药物,以免疫按捺剂环孢素作为首要成分用于泪液缺乏型干眼症,尽管在III期试验中仅显露比对照组有微弱的优势,但并不阻碍其获得伟大的贸易成功。


图2 Restasis®Xiidra®全球发卖额


作为治疗范畴第一个上市的产物,其面临的挑战首先是需要唤起患者对疾病的认知和存眷;Restasis®适应症不在于缓解干眼症状,而在于增加泪液发生的体征,这种有限的适应症在贸易化包装下能够转化为一种首要优势:Restasis®能匡助自身发生更多的泪液,提高自愈能力。


Restasis®在美国眼科市场风光一时无两,直至13年后的2016年,在美国干眼症市场迎来了Xiidra®(Lifitegraft)的竞争,其作为LFA-1拮抗剂以阻止其与ICAM-1的分子的互相感化,ICAM-1是与环孢素类药物分歧的炎症感化途径。作为首个可同时核准用于干眼症症状和体征,且起效更快的药物,由Shire研发,后续武田收购Shire后,在2019年将Xiidra®以53亿美元朋分给诺华以削减并购债务,由此也能够扩充诺华的眼科买卖。


Xiidra®的核准是经由三个III期试验,个中在OPUS-1试验中,角膜染色等体征显着改善,但症状没有改善,随后的OPUS-2和OPUS试验显露了干眼症状评分的显著改善,此后FDA对于干眼症治疗药物能接管设计分歧的临床试验来离别证实体征和症状的改善。


Restasis®在成为重磅炸弹药物后,也拉开了环孢素用于干眼病的更多研究。


Restasis®时代的环孢素改良型新药


制剂对于药物的斥地来说也至关主要,后Restasis®时代的改良型新药就是很好的例子。Restasis®最首要的缺陷有两个:一是起效慢,需要使用或者长达6个月才起头起效,某些患者用药频率也会从尺度的每日两次,增至三到四次,二是灼热感较高,是以重度干眼症患者在治疗数月后会因不良回响和/或给药未便而住手用药。需要追求更好的药物递送系统,以增加角结膜中环孢素的浓度。


Cequa®是太阳制药的0.09%纳米束胶水溶液,配方中使用非阳离子外观活性聚合物,与Restasis®有两大分歧点,一是增加了环孢素的浓度,是至今美国核准的环孢素浓度最高的干眼症药物,二是相对于Restasis®的乳剂,纳米胶束水溶液能提高在亲水组织的生物行使度,起效速度加速。于2019年6月1日将大中华区斥地和贸易化权力授权给康哲药业。


Ikervis®是已在欧洲上市的,首个将一日两次用药降为一日一次的无防腐剂配方滴眼液,阳离子乳剂可使环孢素在泪膜有更好的生物行使度和长效性,今朝在美国申请上市。


恒瑞引进的Novaliq公司的Cyclasol最大的分歧在于运用专有的EyeSol手艺,将药物搭载在半氟化烷类新载体上,不使用水、油、外观润滑剂或防腐剂,提高角膜的局部生物行使度。


 表1 首要抗炎类干眼症药物


其他靶点——增加选择或革命性冲破?


环孢素类滴眼液大战时,还有其他新靶点药物进入临床研发后期阶段。


促粘液卵白排泄:粘液卵白在不乱泪膜和匡助泪膜粘附在眼表上形成婚水性的屏障时,起着至关主要的感化,可珍爱和润滑眼睛,在干眼症患者中也视察到角结膜粘液卵白削减。地夸磷索和瑞巴派特是今朝上市的靶向这一机制治疗干眼症的药物,均在亚洲上市,但都因为未达莅临床终点而住手在美国斥地。个中巴瑞派特最初用于治疗胃粘膜疾病和胃炎,也在2017年经由这一适应症在中国上市。


表2 已上市促粘液卵白排泄干眼症滴眼液


全氟己基辛烷:恒瑞引进的另一个来自Novaliq的药物NOV03就是100%全氟己基辛烷,这种奇特的润滑剂是不含水和防腐剂的亲脂性液体,能够快速在眼外观扩散,形成不乱脂质层,首要用于改善睑板腺功能障碍(MGD)相关的蒸发型干眼症的症状和体征,也或者是用于蒸发型干眼症的第一个上市药物。2019年起头III期临床试验,规划于2021年提交NDA申请。此前已经上市的NovaTears®也是100%全氟己基辛烷成分用于治疗轻度干眼症的OTC产物,今朝已在欧洲和澳大利亚上市,并在美国进行II期临床试验。


色素上皮衍生因子(PEDP):弘远医药引进的台湾全福生物科技斥地的合成肽分子BRM421,与另外增加泪液量或质量的机制分歧,色素上皮衍生因子首要能够促进角膜缘上皮干细胞的生长和扩增,并按捺干眼引起的炎症。在完成的II期试验中固然没达到角膜修复的首要终点,然则对耽误泪膜裂散时间和削减治疗灼热感的次要疗效终点均显露统计学差别。之后或者还会用于肌肉再生、骨关节炎适应症的斥地。


催泪卵白:在干眼症患者中发现催泪卵白缺失,Lacripep是合成的催泪卵白片段,经由重建泪液系统来削减炎症,今朝首要用于原发性干燥综合征相关干眼症,原发性和次发性干燥综合征相关干眼症在美国仅有8万和4万人,属于罕有病。


胸腺素β-4:经由刺激角膜上皮细胞迁徙并削减炎症细胞因子来促进眼表愈合,具有普遍的珍爱、修复和再生功能,RGN-259是RegeneRx斥地的以胸腺素β4为活性成分的无菌、无防腐剂新型治疗肽滴眼液,今朝正在进行III期临床试验ARISE-3。在2016年李氏大药厂也获得了RGN-259在大中华区斥地和贸易化的权益,规划本年在中国开启注册性临床试验。今朝也在进行神经营养性角膜病变适应症斥地。


siRNA:Tivanisiran是Sylentis公司斥地的一种瞬时电位通道香草醛亚型-1 (TRPV1)的小分子siRNA基因疗法,角膜受三叉神经的传入纤维支配,个中TRPVI1这个卵白在这一过程中充任痛苦传感器,其受体与应激发生的炎症和纤维增生有关。今朝处于III期试验,是斥地得最快的针对神经性痛苦干眼症的siRNA疗法。


上皮钠通道阻断剂:经由按捺眼表钠离子和水的重接收,来重建泪膜液量,SHP-659是Parion Sciences斥地针对这一机制而且临床进展最快的小分子药物,2014年处于早期临床研究阶段时,获得了NIH支撑非盈利或小企业斥地机构向FDA提交IND所需数据的项目帮助,弥合干涉性成长差距 (BrIDGs),今朝处于临床II期。


还有更多的专注眼科市场的小型药企新药络续进入概念性验证阶段。


中国干眼症处方新药头部企业竞争即将起头



 图3 2018年中国玻璃酸钠滴眼液市场份额


今朝国内干眼症患者以使用玻璃酸钠滴眼液为主,中重度患者偶用糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗,但其副感化大,不克长时间使用。中国药企无论是自研照样引进斥地,都预示着干眼症处方新药头部企业竞争即将起头。


表3 中国干眼症新药斥地的首要药企



参考资料:
1、Nelson JD, Craig JP, Akpek E et al. TFOS DEWS II: Introduction. Ocul Surf 2017;15(3):269–275. doi: 10.1016/j.jtos.2017.05.005
2、O’Neil, Erin C., et al. “Advances in Dry Eye Disease Treatment.” Current Opinion in Ophthalmology, vol. 30, no. 3, 2019, pp. 166–178.
3、Roesky C, “Breaking the Vicious Circle of Dry Eye Disease”. ONdrugDelivery Magazine, Issue 94 (Jan 2019), pp 14-18.
4、各大公司官网
5、Pharmadigger数据库



END



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