ALK阳性晚期NSCLC:民族新药助力治疗新选择

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ALK重排因其治疗选择相对较多,患者往往预后较好。今朝,已经有塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼等几款分歧的药物用于克唑替尼耐药或弗成耐受患者的后续治疗。10月15日,《The Lancet Respiratory Medicine》发布了国产新药——恩沙替尼后线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及平安性数据。医脉通对全文进行编译,以飨读者。

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作者:医者仁心

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研究配景


约5%的晚期NSCLC患者携带ALK重排,克唑替尼是第一款用于治疗这部门患者的靶向治疗药物,但中位1年摆布的PFS后,常因耐药导致治疗失败,个中50%的患者是由ALK激酶域二次突变导致的耐药。塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼及劳拉替尼已经被核准用于耐药后患者的治疗,ORR为40%-50%,PFS为6.9-15.6个月。今朝,急迫需要笼盖普加倍普遍的二代药物进入临床。


恩沙替尼是我国自立研发的二代ALK-TKI类药物,其亲和力跨越克唑替尼10倍,对F1174、C1156Y、G1269A、L1196M、S1206R、T1151均有阻断感化。尤其需要注重的是,有研究显露,F1174和C1156Y还涉及到其他二代药物的耐药。


前期的一项I期剂量爬坡研究提醒,恩沙替尼的ORR为64%,确定的介绍剂量为225mg口服,每日一次。为进一步验证恩沙替尼的疗效及平安性,设计了本II期临床研究。


研究方式


这是一项涵盖全国27家医疗中心的开放标签、II期、单臂临床研究。入组患者均为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。ALK检测经由Ventana免疫组化、RT-PCR或FISH确定,既往接管克唑替尼治疗后耐药(有7天洗宽限)且既往治疗手段不跨越3种。无症状脑转移患者许可入组,但既往接管过其他二代ALK-TKI类药物的患者不许可入组,且研究不许可脑膜转移的患者入组。相符入组尺度的患者接管225mg恩沙替尼,每日一次的口服药物治疗,若是不耐受,许可进行最多两次剂量调整(200mg或150mg,每日一次)。若研究者认为患者疾病进展后能够持续从恩沙替尼的治疗中获益,许可患者持续接管药物治疗。在前24周,每6周进行一次疗效评估,随后每9周进行一次疗效评估。研究的首要终点为自力评审委员会评估的ORR。自力评审委员会评估的次要终点包罗DCR、颅内ORR、颅内响应持续时间、颅内PFS等。研究者评估的次要终点为ORR、DCR、PFS、OS及平安性、耐受性等。


研究究竟


从2017年9月28日至2018年4月11日,研究共纳入160例患者。个中4例患者不相符纳入尺度,最终清扫,共计156例患者纳入全剖析集。中位随访时间为294天。个中,88%的患者克唑替尼进展后直接转为恩沙替尼治疗,克唑替尼的中位治疗持续时间为406天(13.3个月),54%的患者既往接管过化疗,35%的患者既往接管过放疗,23%的患者接管过其他靶向治疗(EGFR-TKI或血管靶向等),62%的患者存在脑转移。


自力评审委员会评估的ORR达到52%(95% CI, 43%-60%),DCR为93%(95% CI, 88%-97%)。研究者评估的究竟与自力评审委员会评估的究竟相似,离别为51%(95% CI, 43%-59%)和94%(95% CI, 89%-97%)(图1)。


图1 患者接管恩沙替尼治疗后的瀑布图


62%的患者在末次随访时显现疾病进展或灭亡,中位PFS为9.6个月(95% CI, 7.4-11.6个月)(图2)。26%(38例)的患者疾病进展后接管了后续治疗,离别有27例、16例和10例患者接管靶向治疗、化疗或放疗。中位OS尚未成熟。在颅脑转移方面,恩沙替尼的示意同样令人等候,其颅内ORR达到70%。

图2 患者接管恩沙替尼治疗的PFS图


进一步剖析发现,EML4融合(41/70)和非EML4融合(2/5)患者的ORR离别为59%和40%。针对L1196M、C1156Y、F1174L/V、G1202R或G1269几种分歧的点突变,恩沙替尼的ORR离别为25%(3/12)、71%(5/7)、71%(5/7)、33%(2/6)和67%(4/6)。


恩沙替尼同样展示了较好的平安性。尽管91%的患者显现了治疗相关的不良回响,但多数为不需要特别处理的1-2级不良回响。3级及以上不良回响发生率为22%,包罗皮疹(6%)、谷丙转氨酶升高(6%)、谷草转氨酶升高(3%)、颜面水肿(4%)、γ-谷氨酰基转移酶升高(2%)及血淀粉酶升高(1%)。8%的患者显现了治疗相关的严重不良回响,离别有12%和15%的患者存在剂量调整和治疗休止,5%的患者因弗成耐受的毒性回响导致治疗完结。

图3 恩沙替尼的不良回响谱


总结和思虑


ALK重排被誉为晚期NSCLC患者的“钻石突变”,因为这部门患者治疗选择相对较多且疗效靠得住,各类ALK-TKI之间能够形成无缝跟尾的治疗“接力赛”,由此显现了这部门患者超长的OS。就笔者查到的资料来看,文献报道最长的OS时间已经跨越80个月,远远跨越5年。是以,这5%的患者最有或者率进步入“共产主义社会”,将肺癌真正酿成慢性疾病。不外,稍显遗憾的是,这条通路上所有的靶向治疗药物均是进口药,但恩沙替尼的显现或者会成为强有力的“搅局者”,未来或者为更多患者带来福音。


在这项研究中,尽管有高达62%的患者存在脑转移,但PFS仍然跨越了9个月,显露了恩沙替尼不凡的治疗结果,同时3级及以上不良回响发生率为22%,也显露了其较好的平安性,是以总体来讲,恩沙替尼是一款十分具有应用前景的治疗药物。尽管这是一项开放标签设计的II期临床研究,但自力评审委员会评估究竟与研究者评估的究竟高度一致,这意味着研究究竟的评估具有很好的客观性。因为各个二代/三代TKI后线治疗的疗效没有进行头仇人的对照,是以若何优化我们现有兵器库的排兵布阵,将会是将来一段时间值得索求的问题。


参考文献:

Yang YP, Zhou JY, Zhou JY et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. Published:October 15, 2019



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